По статистике, 40% женщин детородного возраста страдают мастопатией. Эта цифра возрастает до 60% в группе женщин, имеющих какую-либо гинекологическую патологию. Заболеваемость раком молочной железы увеличивается в среднем примерно на 1% в год. В структуре смертности он стоит на втором месте, при этом «темп прироста» по показателям смертности остается самым высоким – 28%.

Исследование молекулярных механизмов пролиферативных (гиперпластических) процессов и поиск путей их фармакологической коррекции – одна из самых динамично развивающихся областей современной молекулярной медицины. Понимание базисных основ индукции клеточного роста, особенно в условиях опухолевой трансформации клеток, является неотъемлемой частью грамотного подхода к управлению и мониторированию пролиферативной активности. В конечном счёте, раннее выявление в организме очагов патологической пролиферации и умение регулировать эти процессы открывают неограниченные возможности в профилактике и лечении такого заболевания женской репродуктивной системы как рак молочной железы. В настоящее время подробно изучены ключевые механизмы активации сигнальных путей, стимулирующих клетки к патологической пролиферации.

Этапы прогрессии заболевания, начиная с хронических воспалительных изменений в нормальной ткани, которые впоследствии вызывают активацию пролиферативных процессов, развитие локальных опухолей с вероятным переходом в метастазирующий рак. По разным данным, на «прохождение» этих стадий требуется от 3 до 20 лет.

Рассмотрим молекулярные механизмы развития пролиферативных процессов. Клетки молочной железы подвергаются непрерывному воздействию различных факторов, стимулирующих их пролиферацию. Как уже отмечалось, существует несколько альтернативных путей, через которые клетки получают сигналы, стимулирующие ее к активному делению.

1. Стимуляция клеточной пролиферации при взаимодействии эстрадиола с эстрогеновым рецептором;

Как развиваются события в случае эстроген-зависимой пролиферации? Эстроген (Е) попадает в клетку и активирует эстрогеновый рецептор (ER), который находится в цитоплазме клетки в неактивном состоянии. Взаимодействие гормона с рецептором активирует последний и способствует его проникновению в ядро. Попав в ядро, этот комплекс стимулирует экспрессию так называемых эстроген-зависимых генов. К ним, прежде всего, относятся рецептор к эпидермальному фактору роста (EGF-R), фактор роста кератиноцитов (KGF), циклин-зависимые киназы (CDK), фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), инсулино-подобный фактор роста (IGF) и множество других белков. Все эти белки повышают чувствительность клеток молочной железы к факторам, индуцирующим гиперпластические процессы.

2. Стимуляция клеточной пролиферации ростовыми факторами.

Второй путь, через который происходит активация клеточного деления в молочных железах – это сигнальные каскады, стимулируемые ростовыми факторами. Для опухолей молочной железы это, чаще всего, эпидермальный фактор роста (EGF), который также способен активировать ядерный фактор транскрипции NF-kВ и через него стимулировать клеточное деление.

3. Цитокиновый путь регуляции связан с фактором некроза опухоли (TNF-α).

TNF-α стимулирует экспрессию циклооксигеназы-2 (COX-2) – основного фермента, участвующего в биосинтезе простагландинов (PGE2). Последние являются активаторами ядерного фактора транскрипции NF-kB, который включает экспрессию генов эпидермального фактора роста (EGF), фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), инсулиноподобного фактора роста (IGF). Все эти белки стимулируют клеточное деление.

Таким образом, в настоящее время хорошо изучены патогенетические механизмы развития опухолей молочной железы. Очевидно, что, блокируя основные каналы поступления сигналов, стимулирующих пролиферацию, мы можем рассчитывать на успех в профилактике и лечении этой патологии, т.е. фармакологическая коррекция должна осуществляться на всех этапах и по отношению ко всем сигнальным каскадам, которые запускают механизмы патологической клеточной пролиферации.

Гиперэстрогения

Говоря об участии эстрогенов в канцерогенезе необходимо учитывать колоссальные изменения, произошедшие за последние 10-15 лет в понимании молекулярно-генетических механизмов действия эстрогена на гормончувствительные клетки:

В настоящее время соотношение метаболитов эстрогенов 2-гидроксиэстрона (2-ОНЕ1) к 16α-гидроксиэстрону (16α-ОНЕ1) можно считать одновременно универсальным биомаркером и надежным диагностическим критерием при определении риска и прогноза развития эстроген-зависимых опухолей.

Метаболизм эстрадиола

Относительное постоянство пролиферативной клеточной активности в эстроген-чувствительных тканях контролируется с помощью специальных метаболических механизмов, конвертирующих эстрадиол в биологически активные его производные.

Основной пул эндогенного эстрогена утилизируется посредством локализованной в печени монооксигеназной системы цитохромов Р-450, катализирующей образование его гидрокси-производных, что облегчает их растворимость и последующее выведение из организма через почки и желчевыводящие пути. Ферментативная система цитохромов Р-450 обеспечивает конверсию эстрадиола в два основных метаболита: 16α-гидроксиэстрон (16α-ОНЕ1) и 2-гидроксиэстрон (2-ОНЕ1)

16α-ОНЕ1 относится к категории “агрессивных” гормонов, вызывающих длительный канцерогенный эффект. Показано, что этот эффект обусловлен образованием прочных ковалентных связей 16α-ОНЕ1, являющегося агонистом эстрогена, с ядерными эстрогеновыми рецепторами.

При этом индуцируются оба механизма эстроген - зависимого канцерогенеза: усиленная клеточная пролиферация и генотоксические повреждения наследственного аппарата. Нарушение трансдукции опосредованного 16α-ОНЕ1-сигнала может быть также обусловлено неспособностью прочно связанного с ним рецептора нормально рециклировать в цитоплазме. 2-ОНЕ1 обладает умеренной функциональной активностью и, в отличие от 16α-ОНЕ1, напротив, нормализует клеточный рост.

Изучение функций этих двух метаболитов позволило выявить однозначную связь между уровнем 16α-ОНЕ1 и риском развития опухолей в эстроген-зависимых тканях. В то же время при повышении уровня 2-ОНЕ1 наблюдалась тенденция к гибели опухолевых клеток и профилактике их дальнейшего образования.

Таким образом, соотношение метаболитов эстрогенов 2-гидроксиэстрона (2-ОНЕ1) к 16α-гидроксиэстрону (16-ОНЕ1) можно считать одновременно универсальным биомаркером и надежным диагностическим критерием при определении риска и прогноза развития эстроген-зависимых опухолей.

В патогенезе заболеваний женской репродуктивной системы, в частности мастопатии, важную роль играет нарушения баланса между процессами пролиферации (клеточный рост) и апоптоза (гибель биологически нецелесообразных клеток).

Апоптоз - это особая гибель клеток, регулируемая на генно-молекулярном уровне, позволяющая сохранить генетически запрограммированное постоянство клеток для каждой ткани (органа) на протяжении жизни человека.

Известно, что уровень белков Bax и Bcl, а точнее, их соотношение является показателем апоптической активности клетки. Bax – является стимулятором апоптоза, т.е. стимулирует естественную гибель клетки, Bcl – наоборот, защищает клетку от апоптоза.