Опыт применения Индинола при рецидивирующей папилломавирусной инфекции гениталий
Представлены результаты клинического применения Индинола в комплексном лечении рецидивирующей папилломавирусной инфекции гениталий, ассоциированной с вирусом папилломы человека 6/11 типов. Индинол в 4,7 раза снижал частоту рецидивов заболевания у пациентов при клинически выраженных формах заболевания и предупреждал рецидивирование инфекции у вирусоносителей; в течение первых 3 мес от начала лечения купировал рецидивы инфекции и предупреждал их возникновение у 88% больных с клинической формой инфекции (при 54% в группе сравнения – без приема индинола) и у 100% вирусоносителей; через 3 мес от начала лечения по сравнению с соответствующими группами сравнения уменьшал в 2,2 раза число ВПЧ-позитивных больных в группе пациентов с клинически выраженной формой заболевания, в 4,7 раза – в группе вирусоносителей; способствовал быстрой и полной нормализации иммунологических показателей. Сделан вывод о высокой противорецидивной и противовирусной эффективности индинола и целесообразности его применении в комплексном лечении рецидивирующей папилломавирусной инфекции гениталий.
В последние годы проблема генитальной папилломавирусной инфекции (ПВИ) приобрела особую значимость, что обусловлено высокой контагиозностью, широкой распространенностью и онкогенным потенциалом возбудителя инфекции – вируса папилломы человека (ВПЧ) [3].
Характерной особенностью данной патологии является поражение больных в молодом возрасте: максимальная заболеваемость ПВИ регистрируется в возрасте от 15 до 30 лет. Около 80% людей, ведущих половую жизнь, рано или поздно инфицируются ВПЧ, в результате чего болеют клинически выраженными формами инфекции, либо становятся вирусоносителями [1,9,11].
В настоящее время описаны более 100 серотипов ВПЧ, из которых около 30 – поражают аногенитальную область. Выделяют типы ВПЧ низкого (6, 11, 42, 43, 44) и высокого (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51) онкогенного риска. ВПЧ низкого онкогенного риска обычно ассоциированы с доброкачественными экзофитными аногенитальными бородавками, тогда как ВПЧ высокого онкогенного риска обнаруживаются в 95-100% случаев рака шейки матки [7].
Клинические формы ПВИ гениталий видны невооруженным глазом. К ним относятся остроконечные и плоские кондиломы (при наличии койлоцитоза и дискератоза без признаков дисплазии). Субклинические формы инфекции бессимптомны и выявляются только при кольпоскопии, цитологическом или гистологическом исследованиях: внутриэпителиальные неоплазии на ранних стадиях (при наличии койлоцитоза и дискератоза без признаков дисплазии). Латентные формы ПВИ диагностируют по наличию ДНК ВПЧ при отсутствии морфологических или гистологических изменений.
Наиболее характерным проявлением ПВИ являются остроконечные (экзофитные) кондиломы – разрастания на коже и слизистых оболочках наружных половых органов, уретры, шейки матки, перианальной области, которые, в большинстве случаев бессимптомны на начальных стадиях своего развития. В дальнейшем кондиломы растут и увеличиваются в размерах, сдавливают уретру и анальное отверстие, закрывают вход во влагалище. Эндоуретральные папилломатозные разрастания могут стать причиной дизурических нарушений, вплоть до острой задержки мочи. Мацерация и микротравмы в области поражения способствуют развитию воспаления [2,12].
Плоские (эндофитные) кондиломы обычно располагаются в толще эпителия шейке матки, практически не видны невооруженным глазом и гистологически разделяются на плоские, инвертирующие и атипические. Озлокачествление плоских кондилом с атипией до степени интраэпителиального рака развивается у 4-10% женщин в течение 2-х лет, тогда как озлокачествление обычных остроконечных кондилом без атипии наблюдается в 5% случаев в течение 5 лет [8].
Существуют следующие методы лечения ПВИ гениталий:
а) Физические:
хирургическое иссечение;
диатермоэлектрокоагуляция;
криотерапия;
лазерное иссечение;
радиоволновая терапия (фульгирация);
б) Химические:
обработка азотной, трихлоруксусной кислотами;
солкодермом;
солковагином;
ферезолом;
колломаком;
суперчистотелом;
- Цитотоксические методы: обработка подофиллином, подофиллотоксином, 5-фторурацилом.
- Иммунологические методы: назначение иммуномодуляторов, α-, β-, γ-ИФН, индукторов интерферонов.
- Комбинированные методы: сочетанное применение различных методов.
Большое количество методов лечения ПВИ должно способствовать решению проблемы генитальной ПВИ, однако частота рецидивов после проведенной терапии остается высокой (в 30-70% случаев), что требует всестороннего изучения вопросов особенностей этиопатогенеза и поиска новых эффективных методов профилактики и терапии данного заболевания [2,3].
Резистентность генитальной ПВИ к лечению во многом обусловлена этиопатогенезом инфекции, ведущую роль в котором играет иммунодефицит. Характер иммунологических нарушений в каждом конкретном случае заболевания может иметь свои особенности в зависимости от исходного состояния организма (имеющийся иммунодефицит, наличие сопутствующих заболеваний, гормональный фон, возраст и т.д.) и его резервов специфической и неспецифической резистентности, механизмы которой включаются в ответ на воздействие внешних факторов (стресс, температурные воздействия, нарушение режима труда, отдыха, сна и т.д.). На фоне иммунных нарушений ВПЧ переходит в персистентное состояние, длительное существование которого инициирует развитие вторичного иммунодефицита благодаря реализации своего иммуносупрессивного свойства.
В основе ПВИ-индуцированной иммунносупрессии лежат особенности строения ВПЧ. Известно, что геном вируса представлен кольцевой двухцепочечной ДНК протяженностью 7200-8000 пар оснований и разделен на три функционально активных региона: LCR (long control region), E (early) и L (late). Область LCR регулирует транскрипцию вирусных генов. Регион Е включает ранние гены Е1, Е2, Е4, Е5, Е6, Е7, которые кодируют белки, отвечающие за процессы вирусной репликации. Поздние гены (L1 и L2) региона L кодируют структурные белки вирусного капсида [10]. Белки Е6, Е7 ВПЧ подавляют индукцию гена интерлейкина (ИЛ) -18, играющего важную роль в формировании иммунного ответа с участием CD8-лимфоцитов, а также ингибируют экспрессию генов главного комплекса гистосовместимости; белок Е5 вызывает закисление среды в эндосомах, препятствуя процессингу и эффективной презентации антигена дендритными клетками, а также связывается с ИЛ-18, блокируя индукцию γ-интерферона. Эти феномены рассматриваются как механизмы ускользания ВПЧ от влияния иммунной системы «хозяина» в условиях развивающейся инфекции [7].
При таком многообразии механизмов развития ПВИ успех лечения будет зависеть от «полноты охвата» всех известных звеньев патогенеза заболевания. С этой позиции в арсенале врачей необходимо иметь «универсальный метод лечения» ПВИ, действие которого объединяет этиотропный, патогенетический и симптоматический подходы, при этом не вызывающий нежелательных побочных эффектов. Результаты проведенного поиска в данном направлении позволили нам применить и оценить клиническую эффективность Индинола (препарата на основе продуктов растительного происхождения) в комплексном лечении остроконечных кондилом аногенитальной локализации. Поводом для исследования служили опубликованные сведения о результатах исследований специфической эффективности индол-3-карбинола (действующего вещества Индинола) при раке шейки матки, а также в отношении клеточных культур ВПЧ-индуцированных дисплазии и цервикальной карциномы [5,13].
Материалы и методы
Под нашим наблюдением находились 195 пациентов в возрасте 22±1,3 года, страдающих клинической, субклинической и латентной формами ПВИ гениталий, вызванной ВПЧ 6/11 типов. По факту выставления окончательного диагноза всем пациентам проводилось лечение по общепринятым подходам: деструкция кондилом наиболее показанным методом в комбинации с иммунотропной терапией, в том числе с использованием интерферонов и индукторов интерферона. В результате динамического наблюдения было установлено, что в 36% случаев (у 46 женщин и 24 мужчин) проведенная в течение 4-5 мес терапия на не имела успеха: у пациентов возникали рецидивы заболевания, регистрировались ВПЧ-позитивные результаты полимеразной цепной реакции (ПЦР). В дальнейшем эти пациенты в зависимости от клинической формы ПВИ были распределены на 2 группы: первую – с рецидивирующем течением; вторую – с бессимптомным вирусоносительством ВПЧ. Кроме того, каждую группу разделили на подгруппы в зависимости от вновь назначенного лечения: пациентов в подгруппах А продолжали лечить по прежним схемам; в подгруппах Б – по прежним схемам с добавлением Индинола по 2 капсулы (200 мг) 2 раза в день в течение 90 дней. В случае возникновения рецидивов заболевания в период после проведенной терапии больным проводили повторное лечение. В ходе динамического наблюдения за пациентами оценивали эффективность терапии по параметрам иммунного статуса через 3 и 6 мес от начала лечения, ПЦР-тестирования слизистых оболочек урогенитального тракта в местах видимого или предполагаемого ВПЧ-поражения (передний и задний свод влагалища, уретра) через 3, 6, 9 и 12 мес от начала лечения, а также по частоте рецидивов кондиломатоза в течение 1 года от начала лечения.
Результаты и обсуждение.
Анализ результатов исследования показал, что добавление к прежней схеме лечения Индинола оказало существенное положительное влияние на процесс выздоровления как больных с резистентными формами остроконечных кондилом гениталий, так и вирусоносителей. Эффект препарата заключался в статистически значимом (в 4,7 раза) снижении частоты рецидивов заболевания и предупреждении их возникновения у пациентов при клинически выраженных формах заболевания и при вирусоносительстве соответственно (табл. 1).
Показатели эффективности Индинола в комплексном лечении больных остроконечными кондиломами аногенитальной области и вирусносителей
В течение первых 3 мес от начала приема Индинола рецидивирование инфекции прекратилось и в дальнейшие сроки наблюдения не отмечались у 88% больных с клинической формой заболевания (при 54% в группе сравнения), у остальных 12% в течение последующих 3 мес регистрировались по 1-2 рецидива (при 4-7 рецидивах у больных в соответствующей группе сравнения). Рецидивы в группе больных, не лечившихся Индинолом, возникали вплоть до окончания периода наблюдения (12 мес) (табл. 1).
Противорецидивный эффект Индинола объясняется его ВПЧ-элиминирующим свойством, проявившимся уже в ранние сроки наблюдения: по данным ПЦР через 3 мес от начала лечения в комплексе с Индинолом число ВПЧ-позитивных больных в группе пациентов с клинически выраженной формой ПВИ было в 2,2 раза, а в группе вирусоносителей – в 4,7 раза меньше по сравнению со значениями в соответствующих группах без применения Индинола. Действие препарата имело пролонгированный по времени характер, так как через 6 мес от начала лечения (3 мес после окончания приема Индинола) в соответствующих исследуемых группах практически полностью отсутствовали случаи выявления ВПЧ в слизистой урогенитального тракта, а через 9 и 12 мес – не выявлялись, в то время как у достаточно большого числа пациентов, не принимавших Индинол, ДНК ВПЧ 6/11 типов регистрировалась вплоть до 12 мес от начала лечения (табл. 1).
Снижение «вирусной нагрузки» организма, очевидно, повлияло на динамику показателей активности иммунной системы, свидетельствующую в пользу более ранней и полной нормализации под влиянием комплексной терапии с применением Индинола по сравнению с соответствующими значениями у пациентов в группе сравнения (табл. 2). При этом наиболее значимые изменения претерпевали показатели содержания CD16-лимфоцитов и иммунорегуляторного индекса CD4/CD8, значения которых у пациентов, принимавших Индинол, не имели статистически значимых различий по сравнению с показателями нормы уже через 3 мес от начала лечения. У больных, не принимавших Индинол, нормализации этих показателей не было зарегистрировано даже к исходу 6 мес от начала лечения. Примечательно, что добавление препарата в схему терапии ВПЧ-носителей не отразилось на изученных параметрах иммунного статуса.
Характерные изменения иммунного статуса больных остроконечными кондиломами аногенитальной области и вирусносителей при комплексном лечении Индинолом, М±m
В настоящее время определены и продолжают изучаться механизмы Индинола, которые во многом объясняют клиническую эффективность препарата. Индол-3-карбинол блокирует синтез белка Е7 ВПЧ, останавливая пролиферацию ВПЧ-инфицированных эпителиальных клеток, индуцирует их «апоптоз», препятствуя фосфорилированию цитоплазматических белков – участников каскадной передачи, активируемой эпидермальным фактором роста, блокирует действие ростовых факторов и цитокинов, стимулирующих пролиферацию тканей. Учитывая высокий онкогенный потенциал ВПЧ у женщин, Индинол следует рассматривать как средство профилактики развития пролиферативных процессов, в том числе злокачественных. В эпителии шейки матки Индинол за счет антиэстрогенного эффекта: стимулирует активность изофермента цитохрома CYP450 1A1, смещая равновесие в сторону 2-гидроксиэстрона, способствующего гибели опухолевых клеток и профилактике их дальнейшего образования; конкурирует с эстрогенами за связь с рецепторами; снижает количество эстрогеновых рецепторов на клетках-мишенях [5,6].
Таким образом, в комплексном лечении больных рецидивирующими клинически выраженными формами ПВИ гениталий, ассоциированными с ВПЧ 6/11 типов, а также вирусоносителей данных типов ВПЧ целесообразно использовать Индинол, проявляющий выраженные вирус-элиминирующий и противорецидивный эффекты. Представленный клинический материал свидетельствует о том, что широкое применение в клинической практике Индинола – препарата с широким спектром противовирусного и противоопухолевого действия, является перспективным и необходимым для решения проблемы распространения и последствий вирусных урогенитальных инфекций, в частности, ПВИ генитальной локализации.
Таблица 1
Показатели эффективности Индинола в комплексном лечении больных остроконечными кондиломами аногенитальной области и вирусносителей
|
Показатели эффективности
лечения
|
Группы пациентов
|
|
I (n=46)
|
II (n=24)
|
|
А (n=15)
|
Б (n=21)
|
А (n=11)
|
Б (n=13)
|
|
Среднее число рецидивов в течение 1 года (от начала лечения)
|
5,6±0,5*
|
1,2±0,1
|
1,2±0,2
|
–
|
|
Число ВПЧ-позитивных пациентов (от начала лечения),
абс. / %
|
Через 3 мес
|
11 / 73,3*
|
7 / 33,3
|
4 / 36,4*
|
1 / 7,7
|
|
Через 6 мес
|
8 / 53,3*
|
1 / 5,8*
|
3 / 27,3
|
–
|
|
Через 9 мес
|
5 / 33,3
|
–
|
3 / 27,3
|
–
|
|
Через 12 мес
|
4 / 26,7
|
–
|
2 / 18,2
|
–
|
|
Через 6 мес
|
8 / 53,3*
|
1 / 5,8*
|
3 / 27,3
|
–
|
|
Через 9 мес
|
5 / 33,3
|
–
|
3 / 27,3
|
–
|
|
Через 12 мес
|
4 / 26,7
|
–
|
2 / 18,2
|
–
|
Примечание: * – статистическая значимость различий (р<0,05, критерий χ2 Пирсона) по сравнению с соответствующими показателями в подгруппах Б.
Таблица 2
Характерные изменения иммунного статуса больных остроконечными кондиломами аногенитальной области и вирусносителей при комплексном лечении Индинолом, М±m
|
Наиболее изменяемые параметры иммунного статуса
(от начала лечения)
|
Группы пациентов
|
|
I (n=46)
|
II (n=24)
|
|
А (n=15)
|
Б (n=21)
|
А (n=11)
|
Б (n=13)
|
|
До лечения
|
CD16, г/л
|
0,15 ± 0,02*
|
0,14 ± 0,02*
|
0,31± 0,03
|
0,29 ± 0,02
|
|
CD4/ CD8
|
0,76±0,11*
|
0,78±0,10*
|
1,44±0,09
|
1,41±0,10
|
|
Через 3 мес от начала лечения
|
CD16, г/л
|
0,17 ± 0,03*
|
0,21 ± 0,04
|
0,27± 0,02
|
0,30 ± ,02
|
|
CD4/ CD8
|
0,84±0,12*
|
1,38±0,14
|
1,45±0,12
|
1,42±0,13
|
|
Через 6 мес от начала лечения
|
CD16, г/л
|
0,19 ± 0,03*
|
0,31 ± 0,04
|
0,29± 0,03
|
0,27 ± 0,02
|
|
CD4/ CD8
|
0,96±0,13*
|
1,57±0,13
|
1,44±0,11
|
1,50±0,14
|
Примечание: * – статистическая значимость различий (р<0,05, t-тест) по сравнению с соответствующими значениями показателей у здоровых доноров: СD16 = 0,28±0,02 г/л; CD4/CD8 = 1,62±0,09; M – среднее значение; m – ошибка среднего значения.
Анализ результатов исследования показал, что добавление к прежней схеме лечения Индинола оказало существенное положительное влияние на процесс выздоровления как больных с резистентными формами остроконечных кондилом гениталий, так и вирусоносителей. Эффект препарата заключался в статистически значимом (в 4,7 раза) снижении частоты рецидивов заболевания и предупреждении их возникновения у пациентов при клинически выраженных формах заболевания и при вирусоносительстве соответственно (табл. 1).